Алекс Шепард возвращается после военной службы в родной город Шепардс-Глен, встревоженный дурными предчувствиями и кошмарами о младшем брате Джошуа. Город встречает его густым туманом и пустотой: улицы заброшены, а большинство жителей бесследно исчезло. Дома Алекс находит лишь мать, находящуюся в состоянии, близком к кататонии. Она сообщает, что Джошуа пропал, а отец ушел на его поиски и не вернулся.
2145 год. Корпорация UAC проводит на марсианской базе секретные эксперименты по телепортации. В последнее время на объекте участились несчастные случаи, а персонал жалуется на паранойю и галлюцинации. Для расследования ситуации совет директоров присылает инспектора Эллиота Свонна. Он требует от руководителя комплекса, доктора Малкольма Бетругера, приостановить опасные опыты, но тот отказывается.
Клэр Редфилд и Мойра Бертон работают в неправительственной организации «Террасейв». Во время банкета на штаб-квартиру нападают неизвестные: сотрудников усыпляют и вывозят в неизвестном направлении. Клэр и Мойра приходят в себя в заброшенной тюрьме на изолированном острове. На их запястьях закреплены браслеты, меняющие цвет в зависимости от уровня страха носителя.
Агенты антитеррористической организации BSAA Крис Редфилд и Джессика Шерават пропадают во время операции в Средиземном море. Последний сигнал от них поступает с заброшенного круизного лайнера «Королева Зенобия». Джилл Валентайн и ее напарник Паркер Лучиани направляются на судно с поисково-спасательной миссией. На борту они обнаруживают следы биологической катастрофы: экипаж заражен штаммом нового вируса – «Т-Бездна», превращающим людей в мутантов, адаптированных к водной среде.
Через одиннадцать месяцев после событий первой части Итан Томас, бывший агент ФБР из отдела серийных убийств, живет на улице. Город Метро-Сити охвачен массовым психозом: феномен, превращающий людей в агрессивных безумцев, распространяется от бездомных на остальное население. Улицы тонут в беспорядках.
Агент ФБР Итан Томас специализируется на поимке серийных убийц. Очередное расследование приводит его в заброшенное здание, где обнаружено тело жертвы со знакомым почерком. На месте преступления Итан лишается табельного оружия. Подозреваемый берет его на мушку и на глазах у Томаса расстреливает из его же пистолета двух прибывших офицеров полиции, после чего выкидывает агента из окна. Придя в себя, Итан узнает, что коллеги считают его виновным.
Айзек Кларк скрывается на Луне, пытаясь забыть кошмар некроморфов и Обелисков. Спустя три года после событий на Титане его находит капитан Нортон с отрядом солдат. Они прибыли по приказу Элли Лэнгфорд, бывшей возлюбленной Айзека. Элли отправилась на замерзшую планету Тау Волантис вместе с экспедицией, искавшей источник Обелисков — древних артефактов, порождающих некроморфов. И теперь связь с командой оборвалась.
Спустя три года после катастрофы на «Ишимуре» Айзек Кларк приходит в сознание в психиатрической клинике на станции «Скопление» — огромном городе, построенном на осколках Титана. Память фрагментирована, реальность расслаивается: мертвая Николь преследует его в галлюцинациях, раз за разом обвиняя в своей гибели. Терапия не помогает — в голове Кларка остался след от контакта с Обелиском, артефактом, превращающим мертвых в чудовищ.
Инженер Айзек Кларк прибывает на борт горнодобывающего корабля USG «Ишимура» в составе небольшой ремонтной бригады. Связь с судном прервалась при загадочных обстоятельствах. Для Кларка миссия имеет личное значение: на «Ишимуре» служит его девушка Николь, медик корабля, и ее судьба неизвестна.
При стыковке команда обнаруживает заброшенные отсеки и следы насилия. Первая встреча с выжившими оборачивается нападением существ — искаженных человеческих тел, превращенных в нечто иное.
Инженер Айзек Кларк прибывает на горнодобывающий корабль USG «Ишимура», чтобы устранить поломку систем связи. Вместе с небольшой ремонтной командой он находит судно безлюдным — экипаж из тысячи человек исчез. Вскоре выясняется, что люди погибли, а их тела подверглись биологической трансформации в агрессивных существ.