Сентябрь 1998 года. Элитный отряд службы безопасности корпорации «Амбрелла» (U.S.S.), известный как «Волчья стая», прибывает в подземную лабораторию под Раккун-Сити. Их цель — изъять образцы нового G-вируса у ученого-отступника Уильяма Биркина. Но операция выходит из-под контроля: смертельно раненный Биркин вводит вирус себе, мутирует и уничтожает часть отряда. Более того, в ходе столкновения ампулы с Т-вирусом разбиваются, и инфекция через канализацию попадает в город.
Хорроры
Клэр Редфилд проникает на парижский объект корпорации «Амбрелла» в поисках брата Криса, но попадает в плен. Ее переправляют на Рокфорт — изолированный остров, служащий тюрьмой и военной базой корпорации. И вскоре после конвоирования Клэр на остров, объект подвергается атаке неизвестного вооруженного отряда. В результате бомбардировки происходит утечка Т-вируса, который за несколько часов заражает почти весь персонал и заключенных.
Отряд S.T.A.R.S. «Альфа» вылетает в Арклейские горы близ Раккун-Сити на поиски пропавшей команды «Браво», связь с которой оборвалась во время расследования серии жестоких убийств. На месте оперативники обнаруживают брошенный вертолет коллег и тело мертвого пилота. Вскоре на группу нападает стая мутировавших собак. Потеряв одного бойца и оставшись без воздушной поддержки (пилот «Альфы» в панике улетел), выжившие спасаются бегством и укрываются в особняке неподалеку.
1998 год. В Арклейских горах близ Раккун-Сити происходит серия жестоких убийств. На расследование отправляется отряд S.T.A.R.S. «Браво», но их вертолет совершает вынужденную посадку в лесу. Медик отряда Ребекка Чемберс обнаруживает разбитый военный фургон с мертвыми конвоирами. Документы указывают, что перевозимый заключенный бежал. Беглец — Билли Коэн, бывший лейтенант морской пехоты, приговоренный к смерти за массовое убийство. Прочесывая лес, Ребекка находит остановившийся на путях поезд «Эклиптика», принадлежащий корпорации «Амбрелла».
Джеймс Сандерленд получает письмо от жены. Мэри умерла от неизлечимой болезни уже как три года назад, но послание написано ее почерком. В тексте говорится, что она ждет Джеймса в Сайлент-Хилле, в их «особом месте». Вскоре Джеймс приезжает к указанному городу, но главная дорога оказывается заблокирована. Он оставляет машину на смотровой площадке у озера Толука и идет пешком через лес и старое кладбище. Сайлент-Хилл окутан плотным туманом. Улицы пусты, а город выглядит заброшенным. Однако вскоре наш герой сталкивается с агрессивными гротескными существами.
Джош и его жена Кейт едут на поезде через Восточную Европу, пытаясь спасти свой брак. Их отношения напряжены, как натянутая тетива арбалета. Джош страдает от алкогольной зависимости, что приводит к очередной ссоре. Вскоре после этого на поезд нападает гигантский монстр по имени Эрнст. Он похищает Кейт, а состав сходит с рельсов.
Эдвард Карнби приходит в себя в здании рядом с Центральным парком Нью-Йорка. Он ничего не помнит о своем прошлом и находится в заложниках у вооруженных людей. Когда охранник ведет Карнби на крышу для расстрела, на них нападает неизвестная сверхъестественная сила. Охранник погибает, а герой получает шанс на побег. Здание начинает стремительно разрушаться из-за аномальных пространственных разломов. Стремительно спускаясь по этажам, Карнби встречает Теофила Пэддингтона — пожилого мужчину, который знает героя и утверждает, что тот является хранителем древнего артефакта.
Сын медиамагната Клифф Кало вместе с двумя друзьями отправляется на яхте к Нарапеле — небольшому острову в архипелаге Банои. После недавней вспышки зомби-вируса весь регион закрыт на строгий военный карантин, но Клифф хочет снять документальный фильм и узнать правду об эпидемии. Обойдя кордон, группа высаживается на берег. Вскоре выясняется, что остров принадлежит корпорации Geopharm, которая тайно изучала вирус, и инфекция уже вырвалась на свободу. Клифф остается один на один с толпами мутантов.
Четверка выживших с острова Банои эвакуируются на военный корабль Австралийских ВМС. Однако вместо спасения их ждет арест. Военные и загадочный чиновник Фрэнк Серпо берут героев под стражу, чтобы использовать их иммунитет для медицинских экспериментов. К группе присоединяется пятый иммунный — австралийский солдат Джон Морган. Однако до пункта назначения корабль так и не доходит.
Действие игры разворачивается на тропическом острове Банои, расположенном недалеко от Папуа — Новой Гвинеи. Четверо постояльцев отеля «Ройял Палмс» приходят в себя после бурной вечеринки и обнаруживают, что остров охвачен эпидемией неизвестного вируса. Большинство туристов и персонала превратились в агрессивных зомби, связь с внешним миром прервана, а немногочисленные выжившие забаррикадировались в зданиях.
