Население Земли превысило десять миллиардов человек. Из-за глобального энергетического кризиса США строят орбитальную колонию «Провиденс» — гигантский коллектор, передающий солнечную энергию на планету с помощью микроволнового луча. Станцию захватывает Орден Русской Звезды — ультранационалисты, совершившие госпереворот в России. Они превращают передатчик в оружие и сжигают Сан-Франциско.
2080 год. Глобальное потепление затопило прибрежные города. Человечество отстроило мегаполисы выше уровня воды, используя роботов как основную рабочую силу. Новая Женевская конвенция строго регулирует развитие технологий: Статья 21 запрещает создание машин, внешне неотличимых от людей.
Элитное подразделение F.E.A.R., созданное для борьбы с паранормальными угрозами, получает экстренный вызов. Пакстон Феттел — командир-телепат, управляющий батальоном солдат-клонов, — выходит из-под контроля корпорации «Армахем Технолоджи». Он захватывает управление армией и приказывает уничтожить всех на своем пути. Новый оперативник подразделения прибывает на первый объект — заброшенную водоочистную станцию, чтобы нейтрализовать Феттела. В ходе задания герой сталкивается с необъяснимыми явлениями: его преследуют видения маленькой девочки в красном платье и пугающие искажения реальности.
Руби Мэлоун — профессиональная наемница, выполняющая опасные поручения. После успешного завершения очередного заказа к ней обращается состоятельный человек, представляющийся Уильямом Аклендом. Он нанимает Руби, чтобы та отправилась в Гонконг и вытащила его сына Тревора из рук местного наркокартеля.
Макс Пейн больше не служит в полиции Нью-Йорка. Годы после гибели семьи и крушения карьеры превратили его в человека, который топит прошлое в алкоголе и обезболивающих. Бывший коллега предлагает работу телохранителя в Сан-Паулу — охранять семью богатых братьев Бранко. Макс соглашается. Это шанс уехать от призраков, хотя он понимает, что от себя не убежишь.
Никарагуа, биосферный заповедник Босавас. Отряд американского спецназа «Призраки» (позывной «Хищник») перехватывает конвой контрабандистов. Операция проходит по плану: бойцы устраняют охрану и осматривают грузовики. Внутри они обнаруживают радиологическую «грязную бомбу», которая внезапно детонирует. Весь отряд гибнет при взрыве.
Дубай накрыли песчаные бури катастрофической силы. Власти начали эвакуацию, но 33-й мотопехотный батальон армии США под командованием полковника Джона Конрада остался в городе для защиты гражданских. Вскоре связь с подразделением прервалась.
Спустя полгода из мертвой зоны поступает обрывочный радиосигнал. Капитан Мартин Уокер и двое бойцов спецназа «Дельта» — лейтенант Адамс и сержант Луго — получают приказ проникнуть в изолированный Дубай. Их задача: подтвердить наличие выживших и вызвать эвакуационную команду. Приказ строго запрещает вступать в бой.
2145 год. Корпорация UAC проводит на марсианской базе секретные эксперименты по телепортации. В последнее время на объекте участились несчастные случаи, а персонал жалуется на паранойю и галлюцинации. Для расследования ситуации совет директоров присылает инспектора Эллиота Свонна. Он требует от руководителя комплекса, доктора Малкольма Бетругера, приостановить опасные опыты, но тот отказывается.
Действие игры разворачивается вскоре после финала Quake II. Земной флот продолжает наступление на Строггос — родную планету строггов, кибернетической расы, перерабатывающей пленных в биомеханических солдат. После гибели лидера врага и уничтожения орбитальных орудий земляне начинают массированное наземное вторжение. Их главная цель — уничтожить Нексус, центральный узел, управляющий коллективным разумом строггов.
Агент 47, наемный убийца Международного контрактного агентства, получает приказ устранить собственного куратора — Диану Бёрнвуд. Она саботировала работу организации, уничтожив базы данных, и скрылась. 47-й проникает в особняк Дианы и смертельно ранит ее. Перед смертью она просит защитить девочку-подростка Викторию. Выясняется, что ребенок — результат новых экспериментов МКА по созданию генетически модифицированных клонов-убийц, и Диана уничтожила Агентство именно ради ее спасения.