Июнь 1942 года, Северная Африка. Американский снайпер Карл Фэйрберн участвует в обороне Тобрука, но город падает под натиском Африканского корпуса Роммеля. После отступления британская разведка поручает Фэйрберну выйти на след немецкого генерала Франца Валена, курирующего секретный проект под кодовым названием «Зойхе» (Чума).
Берлин, весна 1945 года. Красная армия штурмует столицу Третьего рейха. Американский снайпер и агент УСО Карл Фэйрберн забрасывается в разрушенный город с секретным заданием. Следуя операции «Скрепка», Фэйрберн должен не допустить, чтобы немецкие ученые, создавшие баллистические ракеты «Фау-2», попали в руки советского командования. В списке целей пять ключевых специалистов. Агенту поручено найти их и организовать побег на Запад, а в случае невозможности эвакуации — ликвидировать.
1984 год. Биг Босс приходит в себя в военном госпитале на Кипре после девяти лет комы. Его мышцы атрофированы, а левая рука ампутирована. Вскоре после пробуждения на клинику нападает спецподразделение XOF с приказом ликвидировать героя и всех свидетелей. В хаосе штурма в здании появляются паранормальные сущности: левитирующий ребенок в противогазе и пылающий человек, уничтожающий военных. При помощи загадочного пациента с забинтованным лицом Биг Боссу удается выбраться из разрушенного госпиталя, где его спасает старый союзник — Револьвер Оцелот.
1975 год. Частная военная компания Биг Босса готовится к инспекции МАГАТЭ на своей Главной базе — международное сообщество подозревает наемников в наличии ядерного оружия. В это же время поступают тревожные разведданные: на американской секретной базе «Лагерь Омега» на Кубе удерживают двух человек, владеющих критически важной информацией об организации. Это подросток Чико, самовольно отправившийся на Кубу, и двойной агент Пас, которая считалась погибшей. Если они сломаются на допросе, мир узнает о ядерном арсенале Биг Босса, что даст США повод для уничтожения его армии.
1964 год, разгар Холодной войны. Агент спецподразделения ЦРУ под кодовым именем Нейкид Снейк проникает в советские джунгли Целиноярска. Его задача — эвакуировать ученого-перебежчика Соколова, создателя экспериментального ядерного танка «Шагоход». Операцию срывает появление Босс — легендарной наставницы Снейка. Она объявляет о переходе на сторону СССР и передает полковнику ГРУ Волгину две американские портативные ядерные боеголовки. Волгин похищает Соколова вместе с «Шагоходом» и выстрелом из ядерного гранатомета уничтожает исследовательское бюро.
Никарагуа, биосферный заповедник Босавас. Отряд американского спецназа «Призраки» (позывной «Хищник») перехватывает конвой контрабандистов. Операция проходит по плану: бойцы устраняют охрану и осматривают грузовики. Внутри они обнаруживают радиологическую «грязную бомбу», которая внезапно детонирует. Весь отряд гибнет при взрыве.
Агент 47, наемный убийца Международного контрактного агентства, получает приказ устранить собственного куратора — Диану Бёрнвуд. Она саботировала работу организации, уничтожив базы данных, и скрылась. 47-й проникает в особняк Дианы и смертельно ранит ее. Перед смертью она просит защитить девочку-подростка Викторию. Выясняется, что ребенок — результат новых экспериментов МКА по созданию генетически модифицированных клонов-убийц, и Диана уничтожила Агентство именно ради ее спасения.
Агент 47 продолжает выполнять контракты на устранение для Международного контрактного агентства (МКА). Однако вскоре организация начинает стремительно терять позиции: оперативников МКА методично убивают одного за другим. Выясняется, что на рынке появилась конкурирующая структура — «Франшиза», которая намерена монополизировать сферу заказных убийств и уничтожить старых игроков.
Агент 47 оставил профессию наемного убийцы и нашел убежище в сицилийском монастыре. Он работает садовником, пытаясь замолить грехи прошлого. Его тайну знает лишь отец Витторио — местный священник и единственный друг Сорок Седьмого. Когда Витторио похищает сицилийская мафия и требует крупный выкуп, 47 решает спасти наставника. Не имея нужной суммы, он обращается за помощью к своему бывшему работодателю — Международному контрактному агентству (МКА).
Террористическая группировка, называющая себя «Инженерами», требует от США немедленного вывода американских войск со всех зарубежных баз. В случае отказа они обещают реализовать «Черный список» — серию еженедельных масштабных терактов против американских объектов по всему миру. Первая атака происходит на авиабазе Андерсен на Гуаме. Сэм Фишер и его друг Виктор Косте оказываются в эпицентре нападения. Косте получает тяжелое ранение, закрыв Фишера от взрыва гранаты.